《阿瑞斯病毒2》延续一代的末世背景，将时间推进到前作故事的五年之后。病毒带来的灾难尚未结束，掌握相关秘密的蝗虫组织利用生物学家的研究壮大武力，对幸存者进行压榨和掠夺，人类社会又面临新的威胁。
主角尼克将带领众人反抗蝗虫组织。故事的矛盾从病毒本身进一步延伸到末日中的人与人：谁控制力量，谁决定物资与生存的归属，以及幸存者如何摆脱被支配的处境，都构成这段旅程的背景。
重建家园是尼克一行人的目标，也让对抗有了具体的意义。玩家会围绕这场反抗接触末世中的人物与冲突，了解前作灾难之后的世界，并见证幸存者争取生活空间的过程。
